Sindecanos: Su potencial uso diagnóstico y pronóstico en cáncer de próstata

El potencial invasivo y metastático de las células cancerosas está modulado por una serie de ligandos extracelulares provenientes desde la matriz extracelular (MEC) y que además pueden controlan la proliferación celular, la dinámica del citoesqueleto, la apoptosis y la expresión génica. Muchas de estas acciones son mediadas por un conjunto de moléculas denominadas moléculas de adhesión celular (MAC). Estas son proteínas de membrana que actúan como un enlace entre el exterior y el interior de la célula. Entre las moléculas de adhesión podemos mencionar, la superfamilia de moléculas similares a inmunoglobulinas, cadherinas, integrinas, proteoglucanos de heparán sulfato, selectinas, receptores de ácido hialurónico y otras. Los fenómenos más importantes en que están involucradas las moléculas de adhesión en la progresión maligna incluyen: sobrevivencia independiente de adhesión a la MEC, migración, invasión, metástasis y angiogenesis. El estudio de las moléculas de adhesión en cáncer de próstata, en el contexto del estudio de otras moléculas, tiene una importancia no sólo pronostica, sino que puede ser el objetivo de nuevas estrategias terapéuticas y predictores de respuesta a terapia.

Sindecanos y cáncer

La participación de los sindecanos en cáncer ha sido estudiada principalmente respecto del sindecano-1. A pesar de que la mayoría de las evidencias apuntan a un papel como supresor de tumores,se ha visto una expresión elevada de este proteoglucano en tumores de mama, páncreas y metástasis óseas de tumores hematológicos y de mama.

El sindecano-1 se encuentra altamente expresado en la cara basolateral de las células epiteliales, donde a través de su dominio citoplasmático inter-actúa con el citoesqueleto de actina, modulando la adhesión celular y la señalización de factores de crecimiento.

En el cáncer de próstata, se han presentado datos contradictorios, por un lado se ha encontrado que la sobreexpresión de sindecano-1 puede predecir la recurrencia temprana de la enfermedad y está significativamente asociada con la sobrevida específica del tumor, el alto grado de Gleason y la sobre expresión de Ki67 y Bcl-2; por otro lado Kiviniemi et al, 2004 reportan una expresión alterada de sindecano-1 en cáncer de próstata y una relación inversa entre la expresión de sindecano-1 y el grado de Gleason del tumor

Encontrándose similar relación con respecto de la expresión de citoqueratinas de alto peso molecular utilizada como un marcador de células del epitelio basal. Otros estudios sobre sindecano-1 en células tumo rales de mieloma multiple evaluado en geles de colágeno confirman sus propiedades adhesivas y anti invasivas.

Entre los cambios en la expresión de sindecanos se ha descrito que eventualmente el dominio extracelular (ectodominio) de estas moléculas puede ser liberado intacto por actividad proteolítica de metalo-proteinasas (sheeding) pudiendo ser evaluado en plasma sanguíneo. Recientemente, para el cáncer de pulmón, se reportó una correlación positiva respecto del sheeding de sindecano-1 y el grado de diferenciación del tumor y con menor variaciones plasmáticos en cáncer de cuello y linfomas de Hodgkin. Esta expresión diferencial, estaría relacionada con la disminución de E-cadherina. En estudios experimentales de transformación epitelio-mesenquimal, la expresión de sindecano-1 se asocia con la mantención de la morfología epitelial, apreciándose una pérdida conjunta de la expresión de sindecano-1 con E-cadherina durante trasformación epitelio-mesenquimal, procesos habituales durante etapas del desarrollo embrionario.

Implicancias en diagnóstico y pronóstico

Para los sindecanos los hallazgos reportados en los últimos años se focalizan principalmente en la participación en procesos de angiogénesis, metástasis y control de la proliferación celular⁵⁵. Más recientemente, la capacidad del sindecano-2 de inducir muerte celular por apoptopsis en poblaciones celulares sometidas a quimioterapia, hacen pensar que la utilización de terapias combinadas podrían dar mejores resultados en cánceres clínicamente localizados. Si a ello le agregamos la capacidad demostrada de sindecano-2 de inhibir la activación de metaloproteinasas de matriz, podrían sugerir que su sobre exprés ion inhibiría la capacidad invasiva y metastásica de las células en aquellos cánceres localizados.

Un dato importante es que la capacidad angiogénica de los sindecanos ha sido detectada sólo cuando se produce la liberación del ectodominio del proteo-glucano en el proceso denominado sheeding. Si se confirma que este sheeding es un evento temprano en la transformación oncogénica, su evaluación en el plasma podría ser un elemento muy importante en la detección precoz del cáncer. Respecto del cáncer prostático, las recientes implicancias en la detección de sindecanos-1 y -2, ofrece insospechadas proyecciones. La información confirma una estrecha asociación entre expresión de sindecano 1 con el riesgo de reaparición de la enfermedad en pacientes con adenocarcinoma clínicamente localizado.

En Chile, se han reportado hallazgos similares para sindecano 1 y 2, en pacientes con residiva bioquímica de cáncer prostático. Por lo tanto, considerando que la liberación del ectodominio de los sindícanos-1 y -2 es un proceso temprano en la transformación oncogénica y que ambos pueden ser detectados en el plasma, los sindecanos-1 y -2 podrían ser considerados como moléculas que sumadas al PSA podrían contribuir a una mejor detección precoz del cáncer y ser utilizados como marcadores tumorales de recidiva bioquímica en pacientes con la enfermedad localizada.

Basado en las diferentes funciones descritas, los sindecanos pueden ser considerados como potenciales blancos para el desarrollo de nuevas terapias en el tratamiento del cáncer y otras alteraciones fisiológicas.

Cáncer de ovario heredo familiar. A propósito de un caso.

El síndrome de cáncer familiar es una entidad de cáncer colorrectal asociado a cáncer de endometrio principalmente, sin embargo, puede estar asociado también a cáncer de ovario y otros adenocarcinomas, teniendo un patrón de herencia autosómica dominante con penetración variable que puede llegar al 50 % en aquellos familiares de primer grado.

MÉTODOS: Se presenta el caso de una paciente de 45 años quien ingresa al servicio de ginecología del Hospital Vargas de Caracas por presentar fibromatosis uterina sintomática y un tumor parauterino derecho de probable origen ovárico.

RESULTADOS: Se le realiza laparotomía ginecológica, exéresis de tumor con biopsia perioperatoria que nos reporta un cáncer epitelial de ovario, se procede a realizar protocolo oncológico completo de ovario. La biopsia definitiva concluye que es un carcinoma de ovario tipo células claras de patrón clásico y mesonefroide en un 50 % y patrón túbulo-papilar y de células oxifílicas, se clasificó como estadio IB.

CONCLUSIONES: En vista del tipo histológico se decide dar quimioterapia; después del quinto ciclo se le diagnostica un tumor en recto medio, cuya biopsia evidencia adenocarcinoma moderado a pobremente diferenciado T1N0M0 estadio I. Completa quimioterapia 6 ciclos y es llevada a quirófano donde se realiza resección anterior baja, proctectomía anterior y colorrectoanastomosis. La biopsia definitiva reporta adenocarcinoma mucinoso con células en anillo de sello moderada a pobremente diferenciado que infiltra toda la pared incluyendo la serosa T3N0M0 estadio IB, concluyéndose el caso como síndrome de ovario heredo familiar.

CASO CLÍNICO

Se trata de paciente de 45 años IVG IIIP IA FUR 16/07/04 quien ingresa al servicio de ginecología del Hospital Vargas de Caracas en agosto 2004, por presentar fibromatosis uterina sintomática y tumor parauterino derecho de probable origen ovárico. Se realiza laparotomía ginecológica, exéresis de tumor y biopsia per-operatoria que reporta carcinoma epitelial de ovario, por lo que se realiza protocolo quirúrgico oncológico para cáncer de ovario.

La biopsia definitiva concluye: carcinoma de ovario tipo histológico células claras patrón clásico mesonefroide en un 50 % y patrón túbulo-papilar y de células oxifílicas, estadio IB. En vista del tipo histológico se decide quimioterapia con cisplatino y taxol. Después del quinto ciclo de quimioterapia se diagnostica tumor en recto medio, cuya biopsia evidencia adenocarcinoma moderado a pobremente diferenciado se clasifica como T1N0M0 estadio I.

Completa la quimioterapia en 6 ciclos y es llevada a quirófano donde se realiza resección anterior baja, proctectomía anterior y colorrecto-anastomosis. Durante el posoperatorio presenta edema en área de anastomosis por lo que es llevada nuevamente a quirófano y se realiza colostomía.

La biopsia definitiva reporta ade-nocarcinoma mucinoso con células en anillo de sello moderada a pobremente diferenciado, que infiltra toda la pared incluyendo la serosa clasificándose como T3N0M0 estadio IB. Al revisar los antecedentes familiares se constatan tío y abuelo paterno fallecido de cáncer de colon, prima segunda con cáncer de endometrio y primo fallecido de cáncer de estómago.

Si bien la mayoría de los cánceres colorrectales no son hereditarios, es imperativo la formación de grupos interdisciplinarios que incluya cirujanos, clínicos, gastroenterólogos, genetistas y epidemiólogos que brinden el asesoramiento necesario a estas familias para la prevención y el seguimiento que implican las formas hereditarias, y que hacen necesario idear una buena estrategia en el diagnóstico y manejo de esta patología.

Resultados y enfoque de la metastasectomía pulmonar en el Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología de Cuba

La primera resección de una metástasis (MT) pulmonar la realizó Weinlechner en 1821. Hasta la década de 1980, la indicación de cirugía se limitó a pacientes con metástasis únicas descubiertas tras un largo intervalo desde el tratamiento del tumor primario. La mejora de los métodos diagnósticos, del seguimiento clínico de los pacientes con cáncer, de la anestesia y de las técnicas quirúrgicas permitieron ampliar las indicaciones de la metastasectomía pulmonar.

En la actualidad, todo paciente con MT pulmonares aisladas debe evaluarse para metastasectomía pulmonar. Asimismo, algunos pacientes muy seleccionados con MT pulmonares y extrapulmonares también pueden beneficiarse de la cirugía.

Las autopsias demuestran que aproximadamente en el 20 % de los pacientes que fallecen por neoplasias, el pulmón es el único asiento de focos tumorales detectables.

Es posible que las MT pulmonares aisladas representen una manifestación particular de la afectación neoplásica sistémica, con un comportamiento biológico más favorable. A pesar de que no existen estudios controlados, numerosos análisis de series retrospectivas muestran una clara ventaja, en términos de supervivencia, tras metastasectomía pulmonar. El propósito de nuestra investigación fue identificar los factores que pueden predecir los resultados luego de la resección.

Nos motivó la introducción en el país del moderno esquema de tratamiento multidisciplinario de la enfermedad metastásica pulmonar, la incorporación de las técnicas de cirugía aceptadas internacionalmente y la evaluación de criterios de resecabilidad y curabilidad, modificando conceptos vigentes.

MÉTODOS

Se realizó un estudio ambispectivo, no aleatorizado. Se utilizó una base de datos de Microsoft Excel y el programa SPSS para Windows 12.0. La información se resumió en forma de números y porcentajes. Los resultados se presentaron en tablas y gráficos adecuados. El análisis de sobrevida e intervalo libre de eventos se realizó por el método de Kaplan-Meier.

Se aplicó el estadígrafo t de Student y chi cuadrado de Pearson, para buscar asociación estadística en el análisis univariado entre intervalo libre de eventos (ILE) y supervivencia global (SV) a 3 años y tamaño y número de MT y tiempo libre de enfermedad (tiempo transcurrido entre el tratamiento del tumor primario y la aparición de la enfermedad metastásica). El nivel de significación utilizado fue de 0,05. También se analizaron las variables vía de abordaje y técnica quirúrgica de la metastasectomía.

El universo de estudio estuvo constituido por los pacientes con metástasis pulmonares de origen intra o extrapulmonar. La muestra quedó conformada por los que cumplieron los criterios de inclusión siguientes:

- Tumor primario controlado o controlable.
- Todas las MT pueden resecarse con margen suficiente.
- Suficiente reserva funcional respiratoria prevista tras la metastasectomía.
- Inexistencia de MT extrapulmonares (excepto casos muy seleccionados).
- Inexistencia de un tratamiento más eficaz. Si las MT pulmonares recurrieron tras la resección completa y el paciente cumple los requisitos generales, se indicó repetir una o más veces la exéresis.

Las vías de abordaje para la realización de metastasectomía pulmonar fueron la toracotomía posterolateral estándar, la axilar vertical (Nuzio de Paola y Morelli), la toracotomía anterolateral uni o bilateral sin o con transección esternal (Clamshell) y la toracoscopia videoasistida.

La técnica de resección permitió la exéresis de todas las lesiones detectables, con una margen de tejido sano se aconsejó 1 cm, y se preservó al máximo el parénquima pulmonar. P

ara ello, el cirujano palpó el pulmón, tanto insuflado como atelectásico, e identificó, marcó y extirpó todas las lesiones. También se exploró el resto de las estructuras intratorácicas, especialmente el hilio pulmonar y el mediastino. El volumen adecuado y la técnica de resección dependieron del número, tamaño y localización de las lesiones. El tiempo de seguimiento mínimo fue de 3 años.

RESULTADOS

Se revisaron 132 expedientes clínicos y se excluyeron 86 enfermos, fundamentalmente a causa de: MT en posición comprometedora (consideradas irresecables) y MT extrapulmonares sincrónicas. La media de edad de los pacientes fue de 49 (rango de 12 a 78). La tabla refleja las características generales de los pacientes incluidos en la investigación.

En el análisis univariado resultaron indicadores positivos predictivos de mayor intervalo libre de eventos y sobrevida global a los 3 años el número y el tamaño de las MT, así como el tiempo libre de enfermedad. En los pacientes que presentan MT únicas (p = 0,004) (figura 1), con un diámetro máximo de 4 cm (p = 0,02) o menos, con un intervalo libre de enfermedad de más de 12 meses (p = 0,012) (figura 2), después de la resección del tumor primario; el promedio de sobrevida de fue de 32 meses comparado con 16 meses para aquellos con metástasis múltiples de un tamaño de 4 cm o más o intervalo libre de enfermedad menor de 12 meses.

La vía de abordaje así como la técnica de resección empleada no influyeron en la supervivencia global a los 3 años ni en el intervalo libre de eventos, con tal de que todas las MT fueran resecadas (p > 0,05). Ocho pacientes fueron sometidos a dos o más operaciones para lograr eliminar las lesiones metastásicas. En 20 pacientes la resección transegmentaria o «en cuña» fue apropiada para las lesiones periféricas y pequeñas (figura 3).

La resección de lesiones profundas de 7 pacientes se realizó mediante la denominada «resección de precisión», que consistió en una neumotomía y escisión del parénquima que rodea al nódulo, usando bisturí eléctrico. En 12 enfermos con MT que se localizaron centralmente, y en dos casos de MT únicas, grandes y con sospecha de que pudiera tratarse de un carcinoma broncógeno, la técnica de elección fue la lobectomía. La neumonectomía y las resecciones extendidas a las estructuras adyacentes también se indicaron en otros 2 pacientes seleccionados.

Síndrome de Rokitansky y Fibroma Pélvico

El síndrome de Rokitansky, es la anomalía más grave del tracto reproductivo femenino. Consiste en la ausencia congénita de vagina y útero ausente o rudimentario, como consecuencia de la falla en el desarrollo Mûlleriano de la vagina y el útero.² Este síndrome fue descrito por Rokitansky en 1838.³ Es la segunda causa de amenorrea primaria después de la digenecia gonadal. Su diagnóstico se realiza habitualmente en la adolescencia por la falta de menarquia y puede estar en relación con algunas malformaciones renales o esqueléticas congénitas asociadas al síndrome.

Se distinguen dos formas típicas del síndrome: Tipo A ausencia de vagina, útero representado por remanentes uterinos simétricos, trompas y ovarios normales.Tipo B Esbozos uterinos asimétricos o ausentes con hipoplasia o aplasia de una o ambas trompas y asociación con anomalías renales o esqueléticas.

Caso clínico

Paciente que fue diagnosticada en el año 1984 por laparoscopia que informó agenesia de útero y anejo izquierdo con la trompa derecha hipoplasica. Además de un ultrasonido ginecológico que detectó la presencia del riñón izquierdo pelviano. Fue intervenida quirúrgicamente en el año 1997 realizándole una plastia vaginal con asas de intestino delgado, funcionante hasta la actualidad. Acude al INOR en diciembre 2007 donde se le realizan estudios imagenológicos como: ultrasonido, Dopplen, tomografía axial computarizada (TAC) y marcadores tumorales CA 125, b HCG, a Feto Proteína.

DISCUSIÓN

Se trata de una paciente que acude al INOR por dolor pélvico, a la que se le había realizado un ultrasonido por su área de salud, se le diagnosticó una lesión tumoral en el ovario derecho. Tenía un diagnóstico de síndrome de Rokitansky desde el año 1984 con una cirugía reconstructiva de la vagina en el año 1997.

En el examen se encontró una tumoración palpable en el flanco derecho muy próximo a la pared pélvica, poco palpable al tacto vaginal y nada al tacto rectal.

Se repitieron los estudios ultrasonográficos. El estudio transvaginal informó la presencia de un riñón ectópico en pelvis, por detrás de la vagina imagen quística más menos redondeada con aspectos ecográficos de una hemorragia intraquística y vejiga normal, no otras alteraciones. El ultrasonido abdominal informó la presencia de un riñón derecho en fosa lumbar derecha y el izquierdo ectópico pre-sacro de aspecto normal. En fosa ilíaca derecha situada por delante de los vasos ilíacos derechos, masa sólida ovalada de 68 x 42mm con una zona central más eco génico y heterogéneo con pequeñas áreas de necrosis interna, con vascularización periférica abundante que mide 22 x 31 mm (Figura 1).

Se le realizó TAC que informó la presencia de una imagen en fosa ilíaca derecha y hacia pared abdominal anterior predominantemente sólida con ecos en su interior (Fig. 2).

Se le indicaron además los marcadores tumorales:

CA 125: 17, 92 U/ ml

b HCG: 0. 100 U/ ml

a Feto Proteína: 3,92 U/ ml

Se decidió realizarle la laparotomía donde se evidenció la presencia de una tumoración bien encapsulada adherida a la pared abdominal derecha, sin relación alguna con el anejo derecho de aspecto normal y funcionante (Fig. 3-4).

La pieza fue enviada para biopsia por congelación, se trataba de un nódulo de 8 x 5 x 5 cm de consistencia firme que al corte tenía un color blanco nacarado bien delimitado con un centro reblandecido y amarillento (Fig. 4) sin diagnóstico definitivo.

Finalmente la biopsia por parafina informó un FIBROLEIOMA.