El potencial invasivo y metastático de las células cancerosas está modulado por una serie de ligandos extracelulares provenientes desde la matriz extracelular (MEC) y que además pueden controlan la proliferación celular, la dinámica del citoesqueleto, la apoptosis y la expresión génica. Muchas de estas acciones son mediadas por un conjunto de moléculas denominadas moléculas de adhesión celular (MAC). Estas son proteínas de membrana que actúan como un enlace entre el exterior y el interior de la célula. Entre las moléculas de adhesión podemos mencionar, la superfamilia de moléculas similares a inmunoglobulinas, cadherinas, integrinas, proteoglucanos de heparán sulfato, selectinas, receptores de ácido hialurónico y otras. Los fenómenos más importantes en que están involucradas las moléculas de adhesión en la progresión maligna incluyen: sobrevivencia independiente de adhesión a la MEC, migración, invasión, metástasis y angiogenesis. El estudio de las moléculas de adhesión en cáncer de próstata, en el contexto del estudio de otras moléculas, tiene una importancia no sólo pronostica, sino que puede ser el objetivo de nuevas estrategias terapéuticas y predictores de respuesta a terapia.
Sindecanos y cáncer
La participación de los sindecanos en cáncer ha sido estudiada principalmente respecto del sindecano-1. A pesar de que la mayoría de las evidencias apuntan a un papel como supresor de tumores,se ha visto una expresión elevada de este proteoglucano en tumores de mama, páncreas y metástasis óseas de tumores hematológicos y de mama.
El sindecano-1 se encuentra altamente expresado en la cara basolateral de las células epiteliales, donde a través de su dominio citoplasmático inter-actúa con el citoesqueleto de actina, modulando la adhesión celular y la señalización de factores de crecimiento.
En el cáncer de próstata, se han presentado datos contradictorios, por un lado se ha encontrado que la sobreexpresión de sindecano-1 puede predecir la recurrencia temprana de la enfermedad y está significativamente asociada con la sobrevida específica del tumor, el alto grado de Gleason y la sobre expresión de Ki67 y Bcl-2; por otro lado Kiviniemi et al, 2004 reportan una expresión alterada de sindecano-1 en cáncer de próstata y una relación inversa entre la expresión de sindecano-1 y el grado de Gleason del tumor
Encontrándose similar relación con respecto de la expresión de citoqueratinas de alto peso molecular utilizada como un marcador de células del epitelio basal. Otros estudios sobre sindecano-1 en células tumo rales de mieloma multiple evaluado en geles de colágeno confirman sus propiedades adhesivas y anti invasivas.
Entre los cambios en la expresión de sindecanos se ha descrito que eventualmente el dominio extracelular (ectodominio) de estas moléculas puede ser liberado intacto por actividad proteolítica de metalo-proteinasas (sheeding) pudiendo ser evaluado en plasma sanguíneo. Recientemente, para el cáncer de pulmón, se reportó una correlación positiva respecto del sheeding de sindecano-1 y el grado de diferenciación del tumor y con menor variaciones plasmáticos en cáncer de cuello y linfomas de Hodgkin. Esta expresión diferencial, estaría relacionada con la disminución de E-cadherina. En estudios experimentales de transformación epitelio-mesenquimal, la expresión de sindecano-1 se asocia con la mantención de la morfología epitelial, apreciándose una pérdida conjunta de la expresión de sindecano-1 con E-cadherina durante trasformación epitelio-mesenquimal, procesos habituales durante etapas del desarrollo embrionario.
Implicancias en diagnóstico y pronóstico
Para los sindecanos los hallazgos reportados en los últimos años se focalizan principalmente en la participación en procesos de angiogénesis, metástasis y control de la proliferación celular55. Más recientemente, la capacidad del sindecano-2 de inducir muerte celular por apoptopsis en poblaciones celulares sometidas a quimioterapia, hacen pensar que la utilización de terapias combinadas podrían dar mejores resultados en cánceres clínicamente localizados. Si a ello le agregamos la capacidad demostrada de sindecano-2 de inhibir la activación de metaloproteinasas de matriz, podrían sugerir que su sobre exprés ion inhibiría la capacidad invasiva y metastásica de las células en aquellos cánceres localizados.
Un dato importante es que la capacidad angiogénica de los sindecanos ha sido detectada sólo cuando se produce la liberación del ectodominio del proteo-glucano en el proceso denominado sheeding. Si se confirma que este sheeding es un evento temprano en la transformación oncogénica, su evaluación en el plasma podría ser un elemento muy importante en la detección precoz del cáncer. Respecto del cáncer prostático, las recientes implicancias en la detección de sindecanos-1 y -2, ofrece insospechadas proyecciones. La información confirma una estrecha asociación entre expresión de sindecano 1 con el riesgo de reaparición de la enfermedad en pacientes con adenocarcinoma clínicamente localizado.
En Chile, se han reportado hallazgos similares para sindecano 1 y 2, en pacientes con residiva bioquímica de cáncer prostático. Por lo tanto, considerando que la liberación del ectodominio de los sindícanos-1 y -2 es un proceso temprano en la transformación oncogénica y que ambos pueden ser detectados en el plasma, los sindecanos-1 y -2 podrían ser considerados como moléculas que sumadas al PSA podrían contribuir a una mejor detección precoz del cáncer y ser utilizados como marcadores tumorales de recidiva bioquímica en pacientes con la enfermedad localizada.
Basado en las diferentes funciones descritas, los sindecanos pueden ser considerados como potenciales blancos para el desarrollo de nuevas terapias en el tratamiento del cáncer y otras alteraciones fisiológicas.
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